作者: Chrisach

肺癌是一个致死率极高的恶性疾病，是全球头号的癌症杀手。从1985年以来，肺癌已成为全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，每年因肺癌死亡的人数多于乳腺癌、前列腺癌和肠癌死亡人数的总和，已成为一个严重的公共健康问题。近50年来许多国家都报道肺癌的发病率和死亡率均明显增高，男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，女性发病率占第二位，死亡率占第二位。

2017年中国新发肺癌病人超过80万，死亡近70万，占全球肺癌病人的40%，预计到2025年中国每年新发肺癌病人将达到100万，占全球肺癌病人的50%，成为我们最不想要的世界第一。80%多的肺癌患者为非小细胞肺癌(non-smallcell lung cancer，NSCLC)，70%左右的患者数就诊时已属晚期，失去了手术治疗的机会。化疗是晚期NSCLC治疗的主要手段，其地位虽然没有发生根本的动摇，但其疗效已达到平台，同时化疗的毒副反应也限制了其广泛的临床应用。

近年来，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor - tyrosinekinaseinhibitor，EGFR-TKI)由于其确切的疗效、轻微的不良反应和口服给药的便利等特点，突破了传统化疗药物的瓶颈，已经成为晚期NSCLC治疗中不可或缺的重要手段。目前我国已上市的EGFR-TKI化药包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和奥希替尼。(如下表)

来源：药渡数据

埃克替尼(商品名：凯美纳、Conmana)是我国第一个拥有自主知识产权的EGFR-TKI药物，也是全球第三个上市的EGFR-TKI，《小分子靶向抗癌药盐酸埃克替尼开发研究、产业化和推广应用》获得2015年国家科学技术进步奖一等奖。埃克替尼是浙江贝达药业历经十年的艰难研发，2011年这个我国完全自主知识产权的小分子靶向抗癌新药凯美纳疗效得到证实，终获成功。2011年8月，埃克替尼正式被批准上市销售。打破了肺癌靶向治疗长期被进口药垄断的局面，成为国内自主研发的肺癌靶向药，令广大肺癌晚期患者重获新生。

凯美纳的基本信息

通用名称：盐酸埃克替尼片

商品名称：凯美纳®(Conmana)

英文名称：Icotinib Hydrochloride Tablets

汉语拼音：Yansuan Aiketini Pian

成分：本品主要成分为盐酸埃克替尼。

化学名称：4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4 盐酸盐。

化学结构式：

分子式：C22H21N3O4·HCl

分子量：427.88

性状：本品为棕红色薄膜衣片，去除包衣后显类白色。

凯美纳的研发历程

王印祥博士曾分享了凯美纳的十年研发历程，让我们对该药的诞生有了总体了解。

突破专利(2000-2002年)

这一时期是探索期，贝达科研人员在国外完成了化合物设计、合成、筛选新药化学库等一系列基础工作。

贝达科研团队在研究易瑞沙和特罗凯化学结构的基础上，找到了EGFR激酶抑制剂的化学结构通式。在此基础上，经过一系列筛选，发现了埃克替尼这一新的备选分子。

临床前研究(2002-2006年)

主创团队2002年回国后便开始了埃克替尼艰苦卓绝的临床前研究。2003年1月7日，浙江贝达药业有限公司在杭州正式注册成立，并得到第一笔天使投资。在这一阶段，埃克替尼的研究在国内走过了如下重要研究历程：

①基础药理学与药效学研究(2002-2004年)

②非临床药代动力学(2003-2004年)

③临床前药理与毒理学研究(2004-2006年)

④药学研究(2003-2006年)

⑤合成工艺研究及放大(2003-2004年)

⑥成盐、晶型研究(2004-2005年)

⑦原料药及制剂的稳定性、质量标准研究(2005-2006年)

⑧凯美纳正式向CFDA提交新药临床研究申请(2005年10月31日)，并在7个月后获得批准。

临床研究(2006-2010年)

2008年1月25日，埃克替尼在北京协和医院完成临床I期试验，并上报CFDA申请临床II/III期试验批文。为了将临床试验做扎实，贝达药业当时决定采用已上市的激酶抑制剂-阿斯利康的易瑞沙做1:1随机双盲对照试验。当时的贝达或许并未意识到，这一试验方案日后将被总结为：“全球第一个激酶抑制剂(TKI)互为对照的注册III期临床试验”。证明其疗效和安全性均优于进口对照药。研究结果全文刊登在国际顶尖医学杂志《柳叶刀-肿瘤》上(2013年8月)，也是首篇刊登于该杂志的中国创制新药的临床研究论文。2012年，埃克替尼被列入Citeline发布的国际新药研发年度报告，是首个被列入该目录的中国创制新药。

2009年1月，埃克替尼的III期临床试验正式启动。当时几乎全国最好的肿瘤医院都参与了这一试验，本次研究者包括孙燕院士、石远凯院长、吴一龙院长、罗荣城院长、周彩存教授、广州张力教授、张树才教授、北京张力教授、张沂平教授、刘晓晴教授、张贺龙教授等专家学者，贝达药业还聘请了国内知名的临床CRO公司负责III期临床试验，自己也成立了医学部全程参与。

2010年4月，盐酸埃克替尼III期临床试验顺利完成。最后采取的是对27家参与试验医院的数据进行现场统计并统一评判，这就保证了数据评判标准的一致性。

2010年5月，进行试验结果揭盲，这是一个激动人心又非常紧张的时刻，一旦结果不理想不仅意味着十年的研究心血付诸东流，也意味着投资人巨大的投资打水漂。所幸，试验结果非常理想，令人兴奋。

获批上市(2011年)

2011年4月，埃克替尼正式获得CFDA的生产批文。

2011年8月，埃克替尼正式上市销售，商品名为“凯美纳”(Conmana)。Con---肺部，Manna---圣经中的意思是上帝赐予的食物。贝达将埃克替尼取名为Conmana，寓意该药为上帝赐予治疗人类肺部疾患的药物。

凯美纳的作用机制

凯美纳®(盐酸埃克替尼)作为新型靶向生物制剂，是一种强效、高选择性的口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，其作用机制与细胞毒性药物完全不同。凯美纳是能够进入细胞内的小分子化合物，它与表皮生长因子受体ATP酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断表皮生长因子受体的信号传导通路，阻断肿瘤细胞生长和进展的关键过程。体外研究数据表明，凯美纳能够抑制肿瘤细胞的增殖、浸润和转移，促进细胞调亡，且有抗肿瘤血管形成活性。在体内试验中，凯美纳可以广泛抑制人肿瘤细胞的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性，在临床试验中已经证实凯美纳对既往接受过化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)具有确切的抗肿瘤效应。

凯美纳的合成工艺(如图1)

图1 凯美纳的合成工艺，图片源于药渡数据

凯美纳的市场概况

贝达药业2016年年报，全年营业收入10.35亿元，同比增长13.26%；净利润3.69亿元，同比增长6.81%；其中凯美纳(埃克替尼)为贝达贡献了99.98%的销售收入，达到10.35亿元。在国内EGFR-TKI市场市占率跃居第一位。该产品贡献收入及毛利占比超过99%。其近五年的销售情况见下图(图2)。

埃克替尼是第一代EGFR抑制剂，而同类药物中，阿斯利康吉非替尼、罗氏厄洛替尼等原研产品的化合物专利保护在中国均已过期，除了齐鲁首仿上市的吉非替尼外，后续还会有多个厂家的仿制药陆续上市。埃克替尼纳入国家新版医保目录，销售单价从原2800元/盒降至1399元/盒，下降幅度54%。而吉非替尼价格为2358元/盒(10天用量)，虽然埃克替尼价格仍具有一定优势，但患者服用日均费用差额有所降低，且大部分用药费用由医保报销后埃克替尼的价格优势进一步缩小。罗氏也于2016年8月主动宣布对厄洛替尼的终端零售价降价30%。埃克替尼要面临吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等原研产品的竞争，同时将遭遇大量仿制药的冲击。

数据来源：公司招股说明书和年报

结语

贝达药业的凯美纳，一个大多数中国人并不熟悉的抗肺癌新药，是国家“十一五”重大新药创制专项标志性成果；正是因为凯美纳，中国成为继美、英之后拥有完全自主知识产权靶向抗癌药的第三个国家；凯美纳也一举打破肺癌靶向治疗长期被进口药垄断的局面，成为全球第三个、亚洲第一个靶向抗癌药。

凯美纳在中国及全世界肿瘤届均受到关注，时任卫生部部长的陈竺院士将凯美纳誉为民生领域的“两弹一星”；入选2011年十一五国家重大科技成就巡回展；在世界肺癌大会上接受为大会报告；在美国肿瘤临床大会(ASCO)上接受为参展讨论项目(PosterDiscussion)，肿瘤学专家Tony Mok和Rebecca SHeist教授评价凯美纳是继易瑞沙和特罗凯之后全球第三个用于晚期肺癌的EGFR-TKI靶向药。药学和医学界院士专家们评价凯美纳比同类进口药“药效和安全性更好，价格更低”；而对于肺癌晚期病人来说，不仅意味着可以告别传统的治疗方式——“化疗”，改用凯美纳等这样的“分子靶向药物”，还可以将化疗后5年存活期从6%～10%提高到20%以上。